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                    400-004-3669
                    發布日期:2023-09-11

                    2023年9月8日,加拿大卡爾加里大學Paul Kubes團隊在Science(IF=56.9)發表了研究論文:Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver。 作者詳細解析了肝纖維化進程及其KC失能、類KC細胞群形成以維持免疫功能的過程。

                    Science-2023-381-6662


                    局部環境對于確定給定器官內巨噬細胞的表型至關重要。在肝臟中,常駐巨噬細胞 Kupffer cell (KC)偽足伸出肝竇,其由肝細胞、內皮細胞和星狀細胞組成,KF在生態位(niche)中接收來自竇內的各種信號線索。這些線索激活特定的轉錄因子,賦予這些Kupffer cell(KC)不同功能狀態。在肝竇中,KCs通過專門的受體(包括補體受體CRIg)執行從血液中捕獲病原體的關鍵功能。肝纖維化和肝硬化是各種慢性肝病的常見終末期,導致受影響個體的大量發病率和死亡率。盡管病因不同,但進展相似,肝細胞死亡和肝竇周圍膠原沉積,導致血流重新分配到新的(shunt)和擴大的(collateral vessel)肝內和肝外側支血管。

                    通過體視鏡(IVM)和多種報告小鼠模型(四氯化誘導 ),作者在疾病進展中可視化并跟蹤了肝巨噬細胞的形態和功能變化。他們發現,纖維化微環境極大地影響KC的狀態。IVM顯示,膠原蛋白沉積使肝血竇收縮并阻塞,而旁路血管中的血流增加。這導致KCs失去與組成維持KC狀態特征的肝實質細胞窩的聯系。隨后KC會開始纖維化,收回偽足,下調關鍵功能膜蛋白如補體受體CRIg和TIM4,變小、變長,與星狀細胞分離。作者還發現,纖維化KC下調了CLEC4F和CLEC2等決定其身份的轉錄因子和表面標記物。盡管這些變化導致KC功能受損,KC狀態喪失,肝臟仍繼續充當血源性細菌的主要過濾器。


                    science.abq5202-fa


                    在功能上,纖維化KC的細菌捕獲能力在窄縮的肝血竇內降低,對金黃色葡萄球菌的攝取減少。意外的是,雖然KC纖維化逐漸失能了,但是纖維化的肝臟仍保有細菌過濾功能。具體而言,IVM顯示F4/80+巨噬細胞聚集在并行血管中高效捕獲葡萄球菌,表現出與健康KC相似的高CRIg表達和快速酸化生物顆粒的能力。

                    這些“類Kupffer細胞集群(Kupffer cell-like syncytia)”包括多核巨細胞等成分,具有共享的細胞膜。作者使用TEM觀察到,這是一群融合的細胞,而非單個多核細胞。雖然在功能上類似KC,但此細胞群表達單核細胞標記物Ms4a3,即髓系來源。此外,該細胞群僅在纖維化的肝臟中出現,在正常肝臟、脾臟等器官中沒有。

                    然后作者用一系列敲除小鼠證明,微生物群和MyD88信號傳導對單核細胞募集和syncytia形成是必需的。CD44是招募單核細胞所必需,而CD36是募集后細胞融合所需的關鍵分子。而在臨床數據中,在不同病因肝硬化的人肝組織的肝血竇內也發現有多核CRIg巨噬細胞syncytia。

                    總之,作者認為纖維化重塑破壞了專門的生態位,導致KC去分化。然后作為代償補充,單核細胞被募集到有灌流的血管內,形成融合的類Kupffer細胞集群(Kupffer cell-like syncytia),恢復了KC所失去的細菌過濾能力。在纖維化病程中,這種適應機制維持了免疫功能,可能代表了一種保護宿主免受慢性肝損傷的進化策略。



                    原始文獻:

                    Peiseler M, Araujo David B, Zindel J, et al. Kupffer cell-like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver. Science. 2023;381(6662):eabq5202. doi:10.1126/science.abq5202

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