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                    發布日期:2021-11-27

                    氯膦酸二鈉(Clodronate),化學名為:二氯亞甲基二膦酸二鈉,是雙膦酸鹽家族的成員。氯膦酸二鈉為第一代雙膦酸鹽藥,臨床上作為一線主要用于治療惡性腫瘤并發的高鈣血癥;溶骨性癌轉移引起的骨痛;可避免或延遲惡性腫瘤溶骨性骨轉移;各種類型骨質疏松。其有口服的膠囊和靜脈滴注用的注射液。氯膦酸二鈉是骨代謝調節劑,其能進入骨基質羥磷灰石晶體中,當破骨細胞吸收晶體,藥物被釋放,從而能抑制破骨細胞活性,并通過成骨細胞間接起抑制骨吸收作用。

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                    Clodronate是一種不含氮的二膦酸鹽; 類似的和含氮亞類通過不同的生化機制(甲羥戊酸途徑)影響破骨細胞和其他細胞。 不含氮的二膦酸鹽,如氯膦酸鹽,在細胞內代謝成不可水解的ATP類似物,通過抑制線粒體中的ADP / ATP轉運機制誘導細胞凋亡。

                    Clodronate本身無毒,脂質體(如果制備的成分是磷脂酰膽堿和膽固醇)也沒有毒性。游離氯膦酸鹽不易通過脂質體和細胞膜的磷脂雙層,但脂質體易被巨噬細胞吞噬。這意味著氯膦酸鹽一旦使用脂質體作為載體遞送到吞噬細胞中,就不會從細胞中逃逸出來。在巨噬細胞中溶酶體磷脂酶影響下脂質體的雙層結構破壞,溶解在脂質體雙層之間的水性區室中的藥物被釋放到細胞中。氯膦酸鹽在細胞內積累,并且在超過閾值濃度后,細胞被不可逆地損傷并通過細胞凋亡而死亡(J.Immunol.Meth.193:93-99,1996)。游離氯膦酸鹽,例如從死亡巨噬細胞釋放,在循環中具有極短的半衰期。它通過腎臟系統從循環中除去。

                    當然,只有當脂質體能夠到達必須被消除的巨噬細胞時,該方法才能成功。脂質體不能穿過血管屏障(毛細血管壁)。簡而言之,如果脂質體劑量足夠,巨噬細胞可以在肝臟(枯否細胞),脾臟(紅髓),肺(肺泡但不是間質巨噬細胞,間質巨噬細胞有爭議),腹膜腔,淋巴結, 關節(滑膜襯里細胞)和睪丸中等被清除。 (參見綜述:J.Immunol.Meth.174; 83-93,1994。&Trends in Biotech.15; 178-185,1997和相關文獻:Manuscripts)。

                    脂質體是人工制備的脂質囊泡,由親水性隔室的同心磷脂雙層組成。它們可用于包封溶解在水溶液中的強親水性分子,例如氯膦酸鹽,一種用于人類應用的無毒二膦酸鹽。自由溶解的氯膦酸鹽不會穿過脂質體或細胞磷脂膜。注射后,在這種情況下用作特洛伊木馬的脂質體將被巨噬細胞攝取和消化,然后細胞內釋放和氯膦酸鹽的積累。在一定的細胞內濃度下,氯膦酸鹽誘導巨噬細胞的凋亡。通過這種方法,即通過產生具有巨噬細胞清除的組織或器官的動物,在“體內”研究巨噬細胞的功能。

                    鑒于破骨細胞和巨噬細胞都屬于單核吞噬細胞系統(MPS),van Rooijen, Nico教授決定將氯膦酸鹽作為計劃的“脂質體介導的巨噬細胞自殺技術”中的第一效應分子之一。這種方法,其中脂質體被用作細胞內引入和積累效應分子的特洛伊木馬,在20世紀80年代早期開發,用以清除體內器官和組織的巨噬細胞。盡管隨后我們發現了幾種其他親水性分子,它們也適合作為方法中的效應分子,氯膦酸鹽仍然可以被認為是最佳選擇,因為它顯示出最大功效和最小毒性。


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                    參考文獻

                    1.Van Rooijen,N., Sanders,A., Van den Berg,T., 1996. Apoptosis of macrophages induced by liposome-mediated intracellular delivery of drugs. J. Immunol. Meth.. vol. 193. pp. 93-99. (#117)

                    2.Van Rooijen,N. and Sanders,A., 1994. Liposome mediated depletion of macrophages: Mechanism of action, preparation of liposomes and applications. J. Immunol. Meth.. vol. 174. pp. 83-93. (#71)

                    3.Van Rooijen, N., Bakker, J., Sanders, A., 1997. Transient suppression of macrophage functions by liposome-encapsulated drugs. Trends Biotechnol.. vol. 15. pp. 178-185. (#133)

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